2018年9月

引言

药物发现是一个花费成本非常高并且漫长的过程,许多治疗项目都在临床试验过程中夭折。后期失败花费尤其高,而缺乏有效的先导化合物是主要原因之一。主要的问题可能是可使用的靶标的原因,因为并非所有的靶点是治疗可用的(“可成药性”),变构区缺乏明显结合位点的靶点长时间被认为是无法作为成药靶点的。

然而这种观点现在发生了转变,一些之前被认为棘手的靶点成功被小分子所识别,极大的增加了可成药性靶点的范围。许多棘手的靶点具有配体可结合的口袋,但从未结合配体蛋白中并未观察到或者只有当配体结合以后才会显现。例如原癌基因K-RAS一度认为无可成药性(undruggable),然而,最近,通过结合化合物发现了一个新的隐秘口袋并成功靶向,隐秘口袋形成的机制并不清楚。由于这些不确定性及其隐藏性质,通过实验和计算方法难以识别隐藏的口袋。

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