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引言

药物发现是一个花费成本非常高并且漫长的过程,许多治疗项目都在临床试验过程中夭折。后期失败花费尤其高,而缺乏有效的先导化合物是主要原因之一。主要的问题可能是可使用的靶标的原因,因为并非所有的靶点是治疗可用的(“可成药性”),变构区缺乏明显结合位点的靶点长时间被认为是无法作为成药靶点的。

然而这种观点现在发生了转变,一些之前被认为棘手的靶点成功被小分子所识别,极大的增加了可成药性靶点的范围。许多棘手的靶点具有配体可结合的口袋,但从未结合配体蛋白中并未观察到或者只有当配体结合以后才会显现。例如原癌基因K-RAS一度认为无可成药性(undruggable),然而,最近,通过结合化合物发现了一个新的隐秘口袋并成功靶向,隐秘口袋形成的机制并不清楚。由于这些不确定性及其隐藏性质,通过实验和计算方法难以识别隐藏的口袋。

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引言

长时间的分子动力学(MD)模拟在研究蛋白构象变化中非常成功。原则上,MD模拟对于研究RNA分子的构象变化同样应该是一个强大的工具。然而,RNA的物理模型精确性相比蛋白模型精确度较低,甚至在简单的RNA体系中都需要人工矫正来提升RNA力场的精确性,这限制了其应用。提高RNA力场的精确性将极大地促进MD模拟用于研究具有生物意义的RNA分子相关的动力学。

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只是粗略翻译,未校正

此篇文章以RNA MD为舟,主要参考《RNA Structural Dynamics As Captured by Molecular Simulations: A Comprehensive Overview》一文3.2.3: Markov State Models一节。

近年来,马尔科夫状态模型(Markov State Model,MSM)方法在增强采样中得到了广泛的运用,成为热门的增强采样方法之一。马尔科夫模型的方法优势在于它能够从很多短的模拟中获取长时间的动力学特征,可以不需要事先定义反应坐标,从而避免了对整个动力学性质的简化或者是偏差。特别是最近几年大规模的平行计算资源的发展,更加促进了这一方法的应用。

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引言

传统的计算机辅助药物设计一般是基于药物和靶标之间的亲和力算法的优化,然而药效的作用不仅仅和平衡态的亲和力有关,同时与靶标蛋白之间的滞留时间相关。因此,高效的药物设计不应仅仅关注平衡态的亲和力分析,同时需要在传统的设计策略的基础上加入药物在靶点中“寿命”的分析。虽然实验技术也可以进行滞留时间的测量(koff),但除了量化滞留时间以外,了解分子解离的决定因素以及解离的途径和能量壁垒也同样重要。这些测定包括但不限于:关键的蛋白-药物和蛋白-蛋白联系,蛋白的构象状态,配体柔性以及溶剂影响等等。

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